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24 . 06 . 2020

A Relação entre a Depressão e Ansiedade e a Microbiota Intestinal

A área do microbioma intestinal é, seguramente, um dos mais fascinantes focos da investigação científica, actualmente. As implicações sistémicas do nosso ecossistema intestinal são muito significativas e diversas, e incluem o cérebro e todo o sistema neuro-comportamental.

A ideia de que o que se passa no intestino fica no intestino, faz parte do passado. Existem mais microorganismos no nosso intestino do que células humanas em todo o corpo. Este conjunto de micróbios tem um papel fundamental na manutenção da saúde, através da diversos mecanismos. Neste artigo, focar-nos-emos na interacção da microbiota com o cérebro – o chamado eixo cérebro-intestino – e na sua contribuição para sintomas neuro-psiquiátricos, como a ansiedade e a depressão.

Existe evidência a sugerir uma associação entre distúrbios neuropsiquiátricos e a microbiota?

Existem vários estudos que demonstram um efeito da flora intestinal na depressão e ansiedade, incluindo alguns que analisaram intervenções moduladoras da microbiota, como prebióticos e probióticos.

Num estudo particularmente interessante, publicado em 2016, investigadores decidiram transplantar o material fecal de 34 pacientes com depressão, em ratos. (1) O estudo continha um braço de controlo em que o transplante fecal era feito a partir de dadores saudáveis. Posteriormente, a análise dos ratos que haviam recebido transplantes de dadores deprimidos, revelou comportamentos depressivos, como a anedonia e aumento de ansiedade. Os ratos do grupo de controlo não exibiram alterações significativas do seu comportamento. Este é um estudo em animais, que nunca deve ser encarado como a melhor evidência científica, mas não deixa de ser fascinante.

Por sua vez, um estudo retrospectivo no Reino Unido, procurou relacionar diagnósticos de depressão e ansiedade, com a prescrição de antibióticos no ano anterior. (2) O objectivo era perceber se os indíviduos que tomaram antibióticos teriam maior probabilidade de ser diagnosticados com um dos distúrbios citados. A amostra recolhida foi bastante satisfatória (cerca de 200.000 doentes com depressão e 15.000 com ansiedade). Concluiu-se que a toma de antibióticos contribuiu para um aumento do risco de 25% no diagnóstico de depressão e 17% relativamente à ansiedade. Cursos repetidos de antibióticos ainda aumentaram mais o risco (até 50%). Sendo a toma de antibióticos um factor disruptor da microbiota, esta associação sugere a existência de uma relação entre as variáveis, apesar de não poder estabelecer causalidade.

Como pode a microbiota influenciar o cérebro?

Podemos pensar na microbiota como um conjunto de operários que habita o nosso intestino, com o qual podemos estabelecer uma relação de simbiose (em que ambos os intervenientes beneficiam) ou de disbiose (em que existe prejuízo para o hospedeiro). No que concerne ao sistema nervoso central, a microbiota pode interferir no seu funcionamento, através das seguintes vias:

  • regulação da inflamação – certas bactérias produzem compostos anti-inflamatórios enquanto outras libertam substâncias que provocam activação do sistema imunitário. Estados inflamatórios crónicos contribuem para a depressão. (3)
  • modulação do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HPA) – este sistema controla a resposta ao stress, através da produção de cortisol e outras hormonas. A microbiota influencia directa e indirectamente a resposta deste eixo. (4)
  • produção de neurotransmissores e vitaminas – certas estirpes de bactérias são capazes de produzir neurotransmissores, como a serotonina e o GABA, por exemplo. Várias vitaminas do complexo B também são produzidas pela microbiota e absorvidas directamente a partir do intestino.

Exploremos, então, cada uma destas áreas.

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Fig. 1 – Vias de comunicação bidireccional entre o cérebro e o intestino. (3)

 

1. Microbiota e carga inflamatória

Certos agentes da flora intestinal produzem substâncias que tendem a activar o nosso sistema imunitário e induzir a libertação de citoquinas (mensageiros químicos) inflamatórias. De forma aguda, todos nós já sentimos alterações de humor e energia quando estamos doentes. Isto deve-se, precisamente, às citoquinas inflamatórias, e pode constituir um mecanismo adaptativo e protector. Contudo, quando esta estimulação é crónica, mesmo que em menor grau, provoca uma activação persistente do sistema imunitário.

Uma publicação de 2011, em 34 voluntários, estudou o efeito da administração de LPS, ou endotoxina, em vários parâmetros analíticos e subjectivos. (4) A endotoxina é uma substância presente na membrana de bactérias Gram negativas (um tipo de bactérias presente no intestino, que pode ser problemática quando em excesso). Estes autores demonstraram que a exposição a endotoxina teve um efeito temporário nos seguintes parâmetros:

  • aumento das concentrações de citoquinas inflamatórias – IL-6 e TNF-alfa.
  • aumento da concentração de cortisol na saliva e no plasma.
  • diminuição dos scores subjectivos de estados de humor positivo e calma.
  • aumento dos scores subjectivos de ansiedade.

 

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Fig. 2 – Efeito da administração de endotoxina nos scores de estados de humor positivo, calma, vigília e ansiedade. A linha contínua reflecte o grupo que recebeu endotoxina em dose mais baixa e a linha a tracejado, uma dose mais elevada. Ambas são comparadas com o placebo. (4)

 

2. Microbiota e a integridade da barreira intestinal

O epitélio intestinal (revestimento interno do intestino) tem uma função fundamental, pois deve permitir a passagem de nutrientes, mas ser “impermeável” a toxinas e antigénios de microorganismos, na medida do possível. Tal função de barreira depende de vários factores, alguns dos quais influenciados pelas bactérias presentes no intestino. Estas bactérias assistem na manutenção da integridade do epitélio, através da produção de ácidos gordos de cadeia curta (como o butirato), regulação da resposta inflamatória e promoção de níveis adequados de mucina (camada de muco que protege o epitélio). Quanto mais permeável for o epitélio intestinal, maior poderá ser a entrada em circulação das endotoxinas bacterianas, e consequente activação do sistema imunitário.

Um estudo publicado em 2018, em 50 pacientes com depressão, demostrou níveis elevados de marcadores de permeabilidade intestinal, como a zonulina sérica, quando comparado com indivíduos saudáveis. (5)

Fig. 3 – Diferença esquemática entre um epitélio intestinal íntegro (à esquerda) e uma situação de aumento da permeabilidade intestinal (à direita).

 

3. Microbiota e produção de neurotransmissores

Como foi referido acima, as bactérias no nosso intestino podem interferir directa e indirectamente na produção de neurotransmissores. A serotonina é, provavelmente, o neurotransmissor mais estudado no âmbito da depressão, sendo que a maioria dos fármacos utilizados no tratamento desta doença têm actividade serotoninérgica. Ora, cerca de 90% dos níveis de serotonina no organismo são produzidos no tracto gastro-intestinal, por células especializadas, num processo modulado pela flora intestinal.

No que toca à serotonina, em estados de disbiose (desequilíbrios da flora intestinal), tende a haver um desvio do seu precursor – o aminoácido triptofano – para a via da quinurenina, que resulta numa actividade serotoninérgica mais reduzida. (1)

Por sua vez, existem espécies de lactobacilos (membros da flora intestinal simbiótica) que têm capacidade de produzir GABA (ácido gama-aminobutírico), que é um neurotransmissor essencial no controlo da ansiedade. (6) Provavelmente, num futuro próximo, poderemos tomar probióticos que nos ajudem a ter compensar potenciais desequilíbrios de neurotransmissores.

O que pode ser feito do ponto de vista terapêutico?

Antes de mais, é importante um diagnóstico correcto, por parte de um especialista na área da psiquiatria. Em paralelo com uma terapêutica dirigida, é possível trabalhar na restauração do equilíbrio do ecossistema intestinal, idealmente após ser efectuado um teste à microbiota. Como ferramentas para este propósito, temos a dieta e o uso criterioso de probióticos (bactérias com capacidade de resistir ao suco gástrico e habitar de forma transitória, o tracto gastrointestinal) e prebióticos (fibras alimentares que alimentam, de forma específica, certas bactérias da flora intestinal). Se houver uma disbiose acentuada, pode ser necessário o recurso a agentes antimicrobianos (farmacêuticos ou botânicos).

É importante retermos o conceito de que a saúde da nossa microbiota é fundamental para a nossa própria saúde. Como tal, é necessário manter uma dieta que nutra as nossas bactérias “amigas”, e minimizar a exposição a agentes com potencial disruptivo, como por exemplo os antibióticos. Esta é uma área em desenvolvimento acelerado e será interessante acompanhar a sua evolução.

 

Referências:

1.Kelly JR, Borre Y, O’ Brien C, et al. Transferring the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109-118.

2. Lurie I, Yang YX, Haynes K, Mamtani R, Boursi B. Antibiotic exposure and the risk for depression, anxiety, or psychosis: a nested case-control study. J Clin Psychiatry. 2015;76(11):1522-1528.

3. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience. J Neurosci. 2014;34(46):15490-15496.

4. Grigoleit JS, Kullmann JS, Wolf OT, et al. Dose-dependent effects of endotoxin on neurobehavioral functions in humans. PLoS One. 2011;6(12):e28330.

5. Stevens BR, Goel R, Seungbum K, et al. Increased human intestinal barrier permeability plasma biomarkers zonulin and FABP2 correlated with plasma LPS and altered gut microbiome in anxiety or depression. Gut. 2018;67(8):1555-1557.

6. Cui Y, Miao K, Niyaphorn S, Qu X. Production of Gamma-Aminobutyric Acid from Lactic Acid Bacteria: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2020;21(3):995. Published 2020 Feb 3.

Categorias: Microbioma, Saúde Mental

04 Comments

Eu gostaria de me aprofundar mais nesta área. Sou psicóloga, por isto este estudo é fundamental. Parabéns senhor Daniel Leal.

Obrigado! É de facto uma área fascinante.

Esta área é fascinante. Sou formada em Psicologia mas há anos que literalmente ‘devoro’ livros e artigos sobre o tema. Mark Hyman, Amy Myers e David Sinclair fazem parte das prateleiras cá de casa. Obrigada por este artigo, Dr.

Obrigado pelo interesse, Alexandra.

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